前言

淋巴瘤(lymphoma)是發(fā)生于淋巴結(jié)及（或）淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，是一類包含多種不同臨床表現(xiàn)和分子生物學(xué)特征的腫瘤。近年來，隨著艾滋病及繼發(fā)性免疫抑制疾病的增多，其發(fā)病率在世界各國明顯上升，但其基礎(chǔ)和臨床研究深度和廣度仍很有限。近年來，人們相繼建立各種淋巴瘤動物模型，從自發(fā)性、誘發(fā)性腫瘤模型到廣泛運用的移植性腫瘤模型以及運用分子生物學(xué)技術(shù)建立的轉(zhuǎn)基因動物模型等，這些模型為深入研究淋巴瘤病因、發(fā)病機制、診斷和治療等提供了有效的研究手段。

部分造模方法

使用動物：小鼠

【造模機制】：

淋巴瘤的發(fā)生是一個多因素參與及多階段的過程。細胞周期調(diào)控、抗凋亡通路及腫瘤抑制通路異常等多種機制在淋巴瘤的發(fā)病中起重要作用。利用外源性方法，把分子水平和整體水平結(jié)合起來，在活體中接近真實地再現(xiàn)某一特定基因的表達和所導(dǎo)致的后果，建立特定的轉(zhuǎn)基因動物模型是目前層次最高的實驗體系。

【造模方法】：

1985年，Adams等首次構(gòu)建了myc癌基因中發(fā)生了易位的B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)基因小鼠模型，去調(diào)控序列的myc基因轉(zhuǎn)入后本身無生物學(xué)活性，接上lg重鏈5c端增強子(Em)后，類似于Burkitt淋巴瘤患者8號染色體上c-myc原癌基因和14號染色體、2號染色體或22號染色體上lg重鏈或輕鏈基因的易位，每只轉(zhuǎn)基因鼠出生后幾個月內(nèi)均發(fā)展為B細胞淋巴瘤，進一步證實了染色體易位導(dǎo)致c-myc高表達是Burkitt淋巴瘤發(fā)生的重要原因。再者，t(2;5) (q23;q35)易位是間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)中最常見的核型異常，t(2;5)使NPM/B23基因N端結(jié)構(gòu)域與ALK基因形成融合基因NPM/ALK，誘導(dǎo)融合蛋白NPM/ALK（或P80)表達，促進ALCL的發(fā)生。NPM-ALK轉(zhuǎn)基因鼠動物模型的建立為闡釋ALK介導(dǎo)的細胞惡性轉(zhuǎn)化的分子機制提供了堅實的基礎(chǔ)，同時進一步支持了融合基因NPM-ALK的癌基因特性。還有基因敲入模型。如NSHP-2D61G或者SHP-2E76K基因敲入小鼠，均發(fā)生淋巴瘤。

【模型特點】：

轉(zhuǎn)基因動物模型也用于淋巴瘤抑制研究，可通過不同轉(zhuǎn)基因動物間的雜交形成的多基因轉(zhuǎn)基因動物，借以研究不同基因在淋巴瘤發(fā)生發(fā)展過程中的協(xié)同作用。SHP-2D61G或SHP- 2E76K小鼠，在400~600rad單次輻照后，大部分發(fā)生淋巴瘤或者T細胞白血病。

【模型的評估和應(yīng)用】：

轉(zhuǎn)基因的方法目前有許多種，用于復(fù)制動物模型，可以從分子水平研究淋巴瘤的病因，可研究淋巴瘤發(fā)生相關(guān)基因的功能及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，也可用于篩選抗癌藥物，開辟了淋巴瘤建模的嶄新途徑，但仍有一定的缺陷，如基因拷貝數(shù)的不可控性及整合位點的隨機性等，表型分析也存在一定難度，但就目前來說，轉(zhuǎn)基因技術(shù)仍是研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的有效技術(shù)。SHP- 2D61G小鼠輻照后有典型的胸腺增大、淋巴結(jié)等淋巴瘤表型。

參考文獻：

1.于雷，劉永哲，孫世龍，等．c-myc基因與輻射誘發(fā)小鼠胸腺淋巴瘤的關(guān)聯(lián)性分析．吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2009, 35 (6):971-974

2.尹志華，騰飛，唐運蓮，等．環(huán)孢素A對穩(wěn)定EBV誘發(fā)淋巴瘤模型的作用和意義．中國免疫學(xué)雜志，2002, 18(11):760-763

3.邱亞娟，張明智，李玲．EB病毒與淋巴瘤．國際腫瘤學(xué)雜志，2011, 38 (5):387-389

4.黃格芳，余英豪，李博．N－甲基亞硝基脲誘導(dǎo)小鼠胸腺淋巴瘤TCR基因重排分析．中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2010,20(9):7-11

5.Xu D,Wang S,Yu WM,et al. A germline gain-of­ function mutation in Ptpnl 1 (Shp-2) phosphatase induces myeloproliferative disease by aberrant activation of hematopoietic stem cells. Blood,2010, 116(18):3611- 3621

6.Chen HJ.Yang BL,Chen YG,et al. A GFP-labeled human colon cancer metastasis model featuring surgical orthotopic implantation. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13 (9):4263-4266

7.Chiarle R,Gong JZ,GuasparriⅠ,et al. NPM-ALK transgenic mice spontaneously develop T-cell lymphomas and plasma cell tumors. Blood, 2003, 101 (5):1919-1927

8.Wang S, Yu WM, Zhang W, et al. Noonan syndrome/ leukemia-associated gain-of-function mutations in SHP-2 phosphatase (PTPN 11) enhance cell migration and angiogenesis. J Biol Chem,2009,284(2):913-920

9.Benavides F, Gomez  G, Venables-Griffith A, et al.Differential susceptibility to chemically induced thymic lymphomas in SENGARB and SSIN inbred mice. Mol Carcinog,2006,45 (7):543-548

10.da Silva Franchi CA,Bacchi MM,et al. Thymic lymphomas in Wistar rats exposed to N-methyl-N­ nitrosourea (MNU). Cancer Sci,2003,94(3):240-243