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前言

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是主要累及中老年人群的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，以進(jìn)行性的關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜炎癥、軟骨下骨改變和骨贅形成為特征，常引發(fā)患者關(guān)節(jié)疼痛、僵直、功能障礙。異常應(yīng)力載荷、軟骨下骨病變、關(guān)節(jié)滑膜炎癥等多因素導(dǎo)致的OA關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變是OA病理改變的中心環(huán)節(jié)。目前構(gòu)建OA動物模型的方法通常有三種：①外科手術(shù)或創(chuàng)傷；②關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物；③誘導(dǎo)自發(fā)性OA形成?？捎?/span>于模型構(gòu)建的動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、山羊、馬和小型豬等。

部分造模方法

使用動物：大鼠、家兔、犬、山羊

【造模機(jī)制】：

大約38％~65％的OA患者的病因?qū)W具有遺傳背景，提示這類患者發(fā)生OA的原因可能與自身某些基因突變相關(guān)。與人類相似，某些動物隨年齡增長也會自發(fā)性地產(chǎn)生OA。另外，利用轉(zhuǎn)基因或基因敲除等技術(shù)構(gòu)建的基因修飾動物同樣可以自發(fā)形成OA。

【造模方法】：

1.雄性Hartly豚鼠約3個月大的Hartly豚鼠體重達(dá)到700g時，其膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)脛骨平臺可出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。而到18個月大時，豚鼠內(nèi)側(cè)脛骨平臺產(chǎn)生嚴(yán)重的OA病理改變且表面無半月板覆蓋。

2.STR/ort小鼠大約12~20周小鼠能觀察到膝關(guān)節(jié)OA病變。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠二聚糖(biglycan)和纖調(diào)蛋白(fibromodulin)是在肌腱、軟骨和骨等組織共表達(dá)的兩個小分子蛋白聚糖。雙基因敲除的小鼠能產(chǎn)生與STR/ort小鼠類似的異位骨化和OA 病變。

4.Cre-Gdf5/Bmpr1a^floxP小鼠該基因修飾小鼠的關(guān)節(jié)特異性的缺乏骨形成蛋白(BMP)受體蛋白的表達(dá)，早期即可發(fā)生多關(guān)節(jié)的OA病變。

其他一些常見的基因修飾小鼠OA模型通常是針對編碼軟骨細(xì)胞胞外基質(zhì)蛋白基因或相關(guān)酶類蛋白基因進(jìn)行轉(zhuǎn)基因或基因敲除操作，從而構(gòu)建OA動物模型。它們包括：Ⅱ型膠原表達(dá)缺失小鼠，Ⅸ型膠原表達(dá)缺失小鼠，MMP-13轉(zhuǎn)基因小鼠，Aggrencan基因敲除小鼠等。

【模型特點】：

1.豚鼠自發(fā)性OA模型在膝關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)均可觀察到OA改變。OA表現(xiàn)為軟骨降解以負(fù)重區(qū)軟骨組織學(xué)改變?yōu)橹?，這與人類骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展相似。軟骨中糖胺聚糖分布異常。研究發(fā)現(xiàn)豚鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)NO的產(chǎn)生隨年齡和OA病程進(jìn)展成正相關(guān)，提示其可能是導(dǎo)致OA軟骨細(xì)胞的線粒體功能障礙和鈣化的重要因素。

2.STR/ort小鼠組織學(xué)改變主要表現(xiàn)為類似于人類OA的內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重退行性變，軟骨下層鈣化。這種小鼠還表現(xiàn)出局部和系統(tǒng)性炎癥因子釋放顯著增高的特點，例如RAGE、AGE、IL-1和IL-6等。

3.Bgn-Fbn雙基因敲除小鼠和Cre-Gdf5/Bmpr1a^floxP小鼠這兩種基因修飾動物的特點表現(xiàn)為，在OA發(fā)生初期均表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨表面非炎癥性的纖維化和逐漸關(guān)節(jié)軟骨厚度變薄。

【模型評估和應(yīng)用】：

自發(fā)性OA形成動物模型均有類似人類OA的發(fā)病特點：起始階段和病程進(jìn)展都較為緩和，這點優(yōu)于其他動物模型。值得注意的是，由于病程發(fā)展緩慢，OA發(fā)病早期診斷顯得較為困難，需要研究者注意觀察其病理變化。另外，研究還發(fā)現(xiàn)不同的治療策略也許在自發(fā)性O(shè)A模型和手術(shù)誘導(dǎo)的模型中會產(chǎn)生不同的效果。如促合成代謝的試劑能有效抑制豚鼠的自發(fā)性O(shè)A病程進(jìn)展，然而對于緩解手術(shù)誘導(dǎo)的家兔OA模型的病變卻無明顯效果。

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